Peter Parker'ın kimliğinin ve geçmişinin dünyadan silinmesinin ardından, onu tanıyan herkesi kaybetmiş bir şekilde New York'ta yalnız bir hayat sürmeye başlayan genç kahraman, tüm zamanını Örümcek-Adam olarak suçla mücadeleye ayırır. Ancak peş peşe yaşanan olaylar ve şehirde ortaya çıkan yeni tehditler, Peter'ı yalnızca fiziksel olarak değil duygusal olarak da zorlamaya başlar. Geçmişini geride bırakmaya çalışırken karşısına çıkan güçlü bir düşman, onu bugüne kadar verdiği en zor kararlarla yüz yüze bırakır. Tom Holland'ın yeniden Peter Parker rolüne döndüğü yapımda Zendaya ve Sadie Sink de kadroda yer alırken, New York sokaklarında başlayan mücadele kısa sürede çok daha büyük bir çatışmaya dönüşür.